Alterungsprozess: Rolle der seneszente „Zombie-Zellen“

Stand der Wissenschaft und die Rolle von Knoblauch & Co

Dieser Artikel wurde unentgeldlich für Laien geschrieben, weil ich möchte, dass wichtige Informationen auch der interessierten Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden. Er wurde in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift OM & Ernährung veröffentlicht. Dort finden sich viele andere interessante Artikel. Diese Information sowie meinen Artikel sehe ich nicht als Werbung an, da ich keinerlei finanziellen Nutzen durch die Nennung der Zeitschrift habe und auch nicht durch den Abdruck des Artikels hier auf meiner Seite. Falls es sich dennoch um Werbung handeln sollte, tituliere ich den Artikel als solche. Aber nun viel Freude beim Lesen!

Einführung

Wissenschaftler haben einen neuen Ansatz entdeckt, der möglicherweise das Altern hinauszögern oder sogar eine Verjüngung des Organismus herbeiführen könnte. Verantwortlich für Störungen des Organismus sind nach dieser Theorie die seneszenten Zellen, die sich nicht mehr teilen können. Da Zellteilung eine Voraussetzung für Leben ist, wird darüber spekuliert, ob man diese Zellen wirklich als „lebendig“ bezeichnen soll. Daher werden sie umgangssprachlich auch „Zombie-Zellen“ genannt. Außerdem zeichnen sie sich dadurch aus, dass sie nicht relativ rasch absterben, wie das normalerweise im Stadium der sistierenden Zellteilung der Fall wäre. Allerdings verändern sie ihre ursprüngliche Funktion, Morphologie und Struktur und richten sich teilweise gegen andere Zellen des eigenen Organismus. Dadurch führen zu chronischen Entzündungsprozessen, Funktionseinschränkungen und können letztendlich den Alterungsvorgang beschleunigen [1]. Im Tierversuch mit Mäusen genügte das Entfernen dieser Zellen, um eine Maus zu verjüngen [2].

Um dieses beeindruckende Ergebnis eventuell auch bei Menschen erzielen zu können, arbeiten verschiedene Forschungsgruppen mit Hochdruck an Studien über Substanzen, die diesen seneszenten Zellen den Garaus machen können, wobei dies allerdings auch mit einigen Fallstricken verbunden ist, wie wir noch sehen werden. Hoffnungen auf diese Medikamente setzt man bei der Behandlung von zahlreichen Erkrankungen des Körpers, unter anderen auch der Infektion mit dem Covid-19 Virus, aber auch des Altersvorganges an sich, wobei kleine Pilotstudien an Menschen bereits veröffentlicht wurden.

Fachbegriffe und Abkürzungen

Als etwas verwirrend werden oft die Bezeichnungen zu diesem Thema empfunden. Gesprochen wird oft von „Seneszenz“, wobei sich die Bedeutung nicht nur auf die seneszierenden Zellen, um die es hier geht, beziehen kann, sondern manchmal auch allgemein für die Altersphase nach der „Adoleszenz“, also synonym zum „Senium“ verwendet wird. Letztere ist hier allerdings nicht gemeint.

Seneszenz“ wird in diesem Artikel als den Zustand einer Zelle definiert, in der sie sich nicht mehr teilen kann und sich in Aussehen und Funktion verändert hat. Die Zelle wird als ,,seneszierende“ oder auch ,,sensezente“ Zelle bezeichnet, und wird mit „SC“ (sensecent cell) oder im Plural SCs (senecent cells) abgekürzt.

In den Originalarbeiten werden die seneszierenden Zellen, die sekretorisch wirken (siehe unten) auch als „selektive sekretorische seneszierende Zellen“ bezeichnet.

Seneszente Zellen: Sie entstehen, wenn der programmierte Zelltod ausbleibt

In der Erbinformation ist die Anzahl der Zellteilungen verankert, die eine Zelle je nach Zelltyp in ihrem Leben durchlaufen kann. Man nennt sie die sogenannte Hayflick-Grenze [3]. Danach wird normalerweise der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet, weil die Telomere eine kritische Länge (siehe Abb.1) erreicht haben. Telomere sitzen wie Schutzkappen auf den Enden der Chromosomen und stabilisieren sie. Bei jeder Zellteilung verkürzen sie sich etwas. Wenn sie aufgebraucht sind, verkleben die Zellen und können sich nicht mehr teilen. Sie vergreisen und sterben durch ein zellinternes ,,Kamikaze-Programm“, Apoptose genannt, ab.

Wenn die Erbinformation (DNA, Desoxyribonukleinsäure) der Zelle, aus welchem Grund auch immer (s.u.), so stark geschädigt ist, dass sie nicht adäquat repariert werden kann, setzt normalerweise das Apoptose-Programm ein, das den Zelltod einleitet) (siehe Abbildung 1).  Hintergrund ist, dass sich die Zelle in diesem Zustand nicht mehr teilen sollte, weil sonst die Gefahr der ungezügelten Verbreitung der ,,fehlerhaften“ Zelle besteht und sie bösartig entarten kann, wenn sie nicht durch weitere Schutz-Mechanismen aufgehalten wird. Durch Apoptose wird also einer Krebsentstehung vorgebeugt.

Die andere Möglichkeit ist, dass die Zelle in den Zustand der Seneszenz übergeht, sie wird dann zu einer SC. In diesem Stadium kann sich dann zwar nicht mehr teilen und verändert ihre Morphologie, lebt aber noch einige Zeit mit einer veränderten Funktionsweise weiter.

Eine der wichtigsten Eigenschaften bestimmter SCs ist, dass sie verschiedene Stoffe, wie sognannte inflammatorische (entzündungsfördernde) Zytokine, Enzyme wie Proteasen und Wachstumsfaktoren absondern. Mit ihnen beeinflussen sie den Stoffwechsel anderer Zellen und greifen in die Signalwege des Körpers ein. So kann beispielsweise das sezernierte Enzym Matrix-Metallo-Proteinase die Extrazellularsubstanz schädigen. Das Erscheinungsbild dieser von der SC sezernierten Substanzen wird als „senescence-associated secretory phenotype“ (SASP) bezeichnet (1).

Als Biomarker, an denen man im Labor die Seneszenz von Zellen erkennen kann, werden unter anderen die Seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase und der CDK-Inhibitor 2A (CDKN2A) (cyclin dependent kinase inhibitor 2A, auch bekannt als p16) verwendet. Jedoch kann der Nachweis dieser Stoffe auch zu falsch positiven Signalen führen, da auch reifende Gewebe-Makrophagen seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase ausschütten, so wie auch T-Zellen CDKN2A exprimieren.

Wichtig ist auch, dass Kulturen von seneszenten Zellen aus einer Mischung von Zelltypen bestehen: proliferativ, seneszent, wachstumsstillstehend und apoptotisch, die für die Untersuchungen des Alterns und die Entwicklungen neuer antidegenerativer Therapien genau bestimmt werden müssen [1, 4].

Es gibt verschiedene Gründe, die dazu führen, dass eine Zelle in die Senezenz übergeht. Im Wesentlichen unterscheidet man Ursachen, die in der Umwelt der Zelle zu finden sind und andere, die von der Zelle selbst ausgehen, wobei es natürlich auch von außen Einflüsse gibt, die für gewisse Abläufe in der Zelle sorgen, die dann die Zelle letztendlich senenszent werden lassen.

Ursachen für die Senezenz von Zellen

DNA-Veränderungen durch

  1. Schädigungen von außen
  1. Krankheiten
  2. Gifte
  3. Strahlen
  4. Schädigung durch kranke Nachbarzellen
  5. Andere Stressoren
  • Schädigungen in der Zelle (Zelluläre Senezenz)
  1. Replikative Seneszenz

Kommt es bei der Replikation der DNA zu einem Fehler beim Ablesen der Aminosäuren-Sequenz, kann die DNA der Zelle so geschädigt werden, dass die Zelle seneszent wird.

  • Telomerdysfunktion:

Telomere sind Schutzkappen an den Enden der Chromosomen. Normalerweise werden sie bei jeder Zellteilung ein Stückchen kürzer. Dieser Vorgang kann auch fehlerhaft vonstatten gehen. So ist die DNA normalerweise gefaltet. Kommt es beispielsweise zur Entfaltung der Telomere (Uncapping) oder sind sie aufgebraucht oder verändert, wird die Zelle instabil (siehe Abbildung 2).

  • Sauerstoffradikale

Durch Alterung oder starke Beanspruchung bilden Zellorganellen wie Mitochondrien freie Sauerstoffradikale (reactive oxygen species, kurz ROS), die das Erbgut angreifen.

  • Gen-Aktivierung

Bestimmter Gene werden aktiviert, die wiederum schädigend auf die Zelle einwirken.

  • Regenerative Seneszenz

Wenn sich die Zelle gehäuft durch Alterungsprozesse oder sonstigen wiederkehrenden Schädigungen regenerieren muß, reagiert das Immunsystem irgendwann nicht mehr adäquat auf die Hilfe-Signale, wodurch sich die Zelle nicht mehr vollständig regenerieren kann und senesezent wird (siehe Abbildung 3).

Ein Bild, das Text enthält.

Automatisch generierte Beschreibung
Abbildung 3:

Regenerative Ursache der Seneszenz. Bei dieser Hypothese von Manuel Serrano (Forscher IRB Barcelona) wird davon ausgegangen, dass eine geschädigte Zelle im Rahmen der Zell-Regeneration ein Hilferuf an das Immunsystem sendet. Aber wenn das Immunsystem zu viele solcher Hilferufe hört, dann stumpft es mit der Zeit ab und reagiert nicht mehr. Die Zelle kann sich nicht mehr adäquat regenerieren und wird senesezent.

  • Kernvermittelte altersbedingte Seneszenz

Im Kern der alternden Zellen bilden sich Substanzen (seneszenzassoziierte Heterochromatin-Foci (SAHF) und DNA-Segmente mit Chromatinveränderungen) die die Seneszenz ihrerseits verstärken (DNA-SCARS) [5].

  • Mutationen/ungenügende Reparaturmechanismen

Kann geschädigte DNA nicht mehr hinreichend in ihren ursprünglichen Zustand versetzt werden, kann es zur Seneszenz der Zelle kommen.

Der Sinn von seneszenten Zellen ist noch nicht abschließend geklärt. Während man früher seneszenten Zellen kaum Beachtung schenkte, hat man in den letzten Jahren einige ihrer Funktionen entdeckt, die durchaus nicht nur schädlicher Natur sind.

Positive Funktionen seneszenter Zellen im Organismus

So postulierte der Zellbiologe Manuel Serrano von der Universität Barcelona bereits in den 90 er Jahren, dass, wie oben bereits angedeutet, SCs vor einer ungehemmten Zellvermehrung und damit vor Krebs schützen können. Anders als bei dem Schutz durch Apoptose, bleibt die SC aber dabei am Leben.

Aufgrund der Forschungsergebnisse von Bill Keyes, einem Zellbiologen am Institut für Genetik und Molekular- und Zellbiologie in Frankreich an Hühner-Embryonen, wird vermutet, dass seneszente Zellen außerdem auch bei der frühen embryonalen Entwicklung eine Rolle spielen. So kann eine SC möglicherweise die Zelldifferenzierung der umgebenden Zellen über die von ihren abgesonderten Proteinen steuern.

Auf eine weitere Funktion dieser Zellen hat Ramkumar Menon von der University of Texas hingewiesen. Er hatte beobachtet, dass die Zellen in den Membranen, die menschliche Feten umgeben, altern und dann im Mutterleib entzündliche Signale erzeugen, wenn der Fötus voll entwickelt ist, wodurch die Wehen eingeleitet werden.

SCs können sich aber auch infolge von Gewebeschäden bilden. Sie führen dann durch Aussendung von Wachstumsfaktoren und Enzymen zu einer Entzündungsreaktion und zu einer Stimulation der Gewebereparatur zwischen den Zellen und verschwinden danach wieder, indem sie phagozytiert werden [6, 7, 8].

Negative Auswirkungen von seneszenten Zellen

Allerdings dürfen diese positiven Eigenschaften von seneszenten Zellen nicht darüber hinwegtäuschen, dass sie dem Organismus auch Schäden zufügen können, ja sogar letztendlich für das Altern (mit-) verantwortlich sein können. So konnte man in kleineren Studien (siehe nächstes Kapitel) zeigen, dass eine senolytische Verringerung dieser Zellen im Körper zu einer Verbesserung von Krankheitssymptomen bzw. Altersanzeichen geführt hat.

Durch die Sekretion bestimmter Stoffe kann es zu einer proinflammatorischen, pro-apoptotischen und gewebeschädigender Wirkung kommen. Zu den Folgen der agierenden sekretorischen SCs gehören typische Alterserkrankungen wie Typ 2-Diabetes und Nierenschwäche, aber auch Krebserkrankungen können durch sie ausgelöst werden.

Bezeichnenderweise nehmen ihre Anzahl und damit ihr Einfluss mit zunehmendem Alter zu. Ansammlungen von SCs können dann zu chronischen Entzündungsherden in Blutgefäßen, Organen oder Gelenken führen, die wiederum für viele Alterungsprozesse verantwortlich sind [9].

Zudem gibt es Hinweise, dass SCs auch für die Erschöpfung von Stammzellen verantwortlich sind. Diese unterstützen normalerweise die Fähigkeit des Körpers, sein Gewebe zu regenerieren. Sind die Stammzellen dazu nicht mehr in der Lage, wird letztendlich die Gewebefunktion beeinträchtigt [8].

Dabei sind die am schädlichsten wirkenden SCs resistent gegen das normalerweise ablaufenden Programm der Selbstzerstörung einer Zelle (Apoptose), wenn diese stark geschädigt wurde.

Sie hat Schutzmechanismen entwickelt, um sich vor ihren eigenen schädigenden Substanzen zu schützen. Mit diesen kann sie andere Zellen an ihrer Funktion hindern, sie auch in die Seneszenz treiben oder sie sogar abtöten. Diesen Einfluss auf andere Zellen nennt man auch parakrine Seneszenz.

Aber auch Krebszellen können sich in seneszente Zellen verwandeln. Problematisch ist das deshalb, weil sie dann viele Stoffe aussenden, die die anderen Zellen schädigen. Dies könnte eventuell dazu führen, dass bei anderen vorhandenen Tumorzellen die Teilung angeregt würde [10].

Deshalb hofft man, Mittel und Wege zu finden, um ihre Ausbreitung, die im Alter beobachtet wird, einzudämmen, bzw. die vermehrte Bildung durch geeignete Gegenmaßnahmen zu unterdrücken [2].

Bis heute sind bereits eine Reihe von Faktoren entdeckt worden, die zu den Folgen des Alterns beitragen. Die Forscher arbeiten jedoch aktuell mit Hochdruck an den Fragen, wie Seneszenz genau mit den Vorgängen des Alters zusammenhängt und wie dieses Wissen therapeutisch zielgerichtet eigesetzt werden kann.

Wichtige Studien bei der Erforschung und Behandlung seneszenter Zellen

Einfluss seneszenter Zellen auf das Altern: Studie an Mäusen

Im August 2018 wurde von Kirkland und seinen Mitarbeitern (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA) eine Studie veröffentlicht, in der eindrücklich die Zusammenhänge zwischen SCs und dem Alterungsprozess gezeigt werden konnten. Die Versuche wurden mit Mäusen durchgeführt, die sich aufgrund ihrer eingeschränkten Lebensdauer gut für Studien, die sich mit dem Altern befassen, eignen [11].

Dazu wurden SCs in junge Mäuse transplantiert. Tatsächlich konnte die zelluläre Seneszenz auf das Wirtsgewebe übertragen werden, was zu einer anhaltenden körperlichen Dysfunktion trotz des jungen Alters der Wirtstiere führte. Bei älteren Mäusen hatte das Transplantieren den gleichen Effekt, wobei dafür aber weniger Zellübertragungen ausreichten. Die Mäuse starben früher, was darauf hinweist, dass seneszierender Zellen bei der Verkürzung von Gesundheit und Lebensdauer eine wichtige Rolle spielen.

Nun kamen senolytisch wirksame Substanzen (Senolytica), die gegen seneszente Zellen gerichtet sind, ins Spiel. Dazu wurde ein Cocktail aus Dasatinib (D) plus Quercetin (Q) verwendet.

Die intermittierende Einnahme dieses senolytischen Cocktails reduzierte sowohl bei den seneszent zell-transplantierten jungen Mäusen als auch bei den natürlich gealterten Mäusen die körperliche Dysfunktion und erhöhte das Überleben nach der Behandlung um 36 %, während das Sterberisiko auf 65 % gesenkt wurde.

Interpretation: Diese Studie lieferte also quasi einen Proof-of-Concept-Beweis dafür, dass seneszierende Zellen selbst bei jungen Mäusen zu körperlichen Funktionsstörungen und vermindertem Überleben führen können, während Senolytica bei alten Mäusen die verbleibende Gesundheit und Lebensdauer verbessern können.

Erfolg bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen [12]

Ein interessanter Aspekt der Mäuse-Studien war allerdings bereits im Juni 2019 veröffentlicht worden. In dieser Publikation wurde beschrieben, dass bei übergewichtigen Mäusen die Funktionsstörungen des Stoffwechsels und des Fettgewebes entweder durch sogenannte Suizid-Gene oder durch oben genannte senolytische Medikamente gelindert werden konnten. So kam es zu einer verbesserten Glukosetoleranz und zu einer besseren Ansprechbarkeit der Zellen auf Insulin. Außerdem wurden die zirkulierenden Entzündungsstoffe im Körper gesenkt.

Interpretation: Dadurch hatte man Hinweise erhalten, dass zelluläre Seneszenz als ursächlicher Faktor bei Entzündungen und Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit steht und senolytische Wirkstoffe für die Behandlung in Betracht gezogen werden können.

Pilotstudie bei Probanden mit angeborener Lungenfibrose – Besserung der körperlichen Funktionen

Im Februar 2919 wurde dann die erste kleine Studie als Pilotprojekt an Menschen veröffentlicht [13]. Als Probanden waren 14 Patienten mit einer chronischen, idiopathischen Lungenfibrose (IPF) rekrutiert worden. Diese Erkrankung ist eine fortschreitende, tödliche, zelluläre Seneszenz-assoziierte Krankheit.

Bei einem Mäuse-Versuch im Vorfeld hatte sich gezeigt, dass die selektive Entfernung seneszierender Zellen mit Dasatinib und Quercetin (DQ) die Beschwerden einer Lungenfibrose bei Mäusen lindern konnte. Ihnen war zuvor Bleomycin (zur Bildung der Lungenveränderung) verabreicht worden.

Den Patienten wurden D (100 mg/Tag) und Q (1.250 mg/Tag) jeweils drei Tage pro Woche intermittierend über drei Wochen verabreicht. Bei 13 von 14 Teilnehmern konnte die Studie abgeschlossen werden. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde gemeldet. Nicht schwerwiegende Ereignisse waren in erster Linie leicht bis mittelschwer, wobei Atemwegsbeschwerden (n = 16 Gesamtereignisse), Hautreizungen / Blutergüsse (n = 14) und Magen-Darm-Beschwerden (n = 12) am häufigsten waren.

Es konnte eine signifikante und klinisch sinnvolle Verbesserung der körperlichen Funktionen gezeigt werden. Gemessen wurde diese durch eine 6-minütige Gehstrecke, eine 4-m-Ganggeschwindigkeit und durch eine Stuhlstandzeit (p <0,05).

Unverändert blieben hingegen die Lungenfunktion, die klinische Chemie, der Gebrechlichkeitsindex (FI-LAB) und der gemeldete Gesundheitszustand. Es wurden auch die Effekte der Medikamente auf zirkulierende SASP-Faktoren untersucht, wobei diese nicht ganz schlüssig schienen. Allerdings wurden Änderungen von den Markern der seneszenten Zellen beobachtet (SASP-verwandte Matrix-Remodeling-Proteine, microRNAs und proinflammatorischen Zytokinen (23/48 Marker r ≥ 0,50)).

Interpretation: Durch diese Pilot Studie konnte die Durchführbarkeit solcher Studien an Menschen gezeigt werden und sie lieferte erste Hinweise darauf, dass Senolytika körperliche Funktionsstörungen bei chronischer Lungenfibrose lindern können. Durch diese hoffnungsvollen Ergebnisse scheint die Durchführung von größeren randomisierten, kontrollierten Studien für seneszenzbedingte Erkrankungen gerechtfertigt.

Studie bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung

Eine ähnliche klinische Studie mit neun Patienten bestätigte im September 2019, dass die intermittierende Gabe von Senolytica die Anzahl von SCs beim Menschen senken kann [14].

In dieser Studie erhielten 9 Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung drei Tage lang je 100 mg D und 1000 mg Q Vor und 11 Tage nach Abschluss der Behandlung wurden Proben des Fettgewebes, des Blutes und Hautbiopsien entnommen. Getestet wurden seneszente Zellen, Makrophagen, Langerhans-Zellmarker und zirkulierende SASP-Faktoren. Es konnte gezeigt werden, dass diese Anwendung dieser senolytischen Substanzen (sogenannte „Hit-and-Run“-Behandlung) relativ lange anhält und noch nach 11 Tagen nach Abschluss der Gabe die seneszierende Zelllast beim Menschen signifikant verringert war.

Interpretation: Die relativ kurze „Hit-and-Run“-Behandlung mit Senolytica, die im Fall von D + Q Eliminationshalbwertszeiten <11 h aufweisen, verringerte die SASP-Faktoren im Blut beim Menschen und hielt relativ lange an.

Im Februar 2020 wurde eine korrigierende Ergänzung zu der Studie herausgegeben, bei der sich an der allgemeinen Aussage nichts änderte, jedoch die Wirkung auf die Hautzellen im Nachhinein keine statistische Signifikanz erlangen konnte. Zudem wurde darauf hingewiesen, dass man diese Mittel noch nicht in der Öffentlichkeit verwenden sollte, sondern weitere Studien wichtig seien [15].

Potentiell senolytische Substanzen und ihre Wirkungen im Kampf gegen seneszierende Zellen

Die Entwicklung der Forschung um die Bekämpfung seneszenter Zellen, wurde, wie man an den Studien-Beispielen gesehen hatte, bereits von positiven Studienergebnissen begleitet. So haben ersten senolytischen Medikamente, die in präklinischen Modellen eingesetzt worden waren, Gebrechlichkeit, Krebs und Herz-Kreislauf-, neuropsychiatrische, Leber-, Nieren-, Muskel-, Skelett-, Lungen-, Augen-, hämatologische, Stoffwechsel- und Haut- Erkrankungen sowie Komplikationen bei Organtransplantation, Bestrahlung und Krebsbehandlung verzögert, verhindert oder gelindert.

Die Wirksamkeit der Medikamente ist dabei je nach Zelltyp sehr unterschiedlich, da verschiedene Arten seneszierender Zellen unterschiedliche Wege zu verwende, um den Zelltod zu verhindern. Um diese Medikamente noch gezielter einsetzen zu können, ist es deshalb wichtig, ihre verschiedenen Wirkweisen genauer zu betrachten.

Wirkung von Senolytica

Wie oben beschrieben, können sich SCs gegen die Selbstzerstörung schützen (Anti-Apoptose), indem sie schützenden Mechanismen verstärken. Dieses „Anti-Apoptose-Möglichkeiten der seneszenten Zelle“ nennt man SCAPS (Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways). [8].

Senolytica bekämpfen SCs, indem sie diese anti-apoptotischen Wege vorübergehend deaktivieren und so ihren Tod verursachen. Da es Wochen dauert, bis sich die Zellen wiederaufgebaut haben, können sie, trotz kurzer Halbwertszeiten, auch lediglich intermittierend verabreicht werden („Hit-and-Run“-Therapie), wie auch die bereits oben erwähnte, 2019 veröffentlichte Studie von Tchkonia mit nierenerkrankten Patienten, zeigte.

Dabei greifen Senolytica nicht einzelne Moleküle oder einzelne Wege an, sondern wirken idealerweise auf mehrere solcher Anti-Apoptose-Netzwerkknoten (SCAPS). In Übereinstimmung mit der Einheitstheorie wird auch die Idee verfolgt, bei SC die Vorläufer-Funktionsstörung wiederherzustellen. Dazu müsste der Prozess der Senezierung rückgängig gemacht werden können, indem alter Zellen repariert würden und die korrekte Genexpression wiederhergestellt würde – eine Fähigkeit, von der angenommen wird, dass sie mit dem Alter abnimmt (7).

Manuel Serrano berichtete außerdem von der Möglichkeit, T-Zellen so zu konstruieren, dass sie selektiv auf seneszierende Zellen abzielen und diese zerstören könnten. Eine ähnliche Immuntherapie wird übrigens bereits bei einigen kürzlich zugelassenen Krebsarten angewendet.

Durch diese Bemühungen hofft man, Gewebeentzündungen abzuschwächen und alters- und krankheits-bedingte Stoffwechselstörungen über Zelltypen und Gewebe hinweg zu lindern.

Ist eine lokale oder systemische Verabreichung bei seneszenzbedingten Zuständen sinnvoll?

Argumente für eine lokale Anwendung der Senolytica

Bei Wirkstoffen mit einem unklaren Sicherheitsprofil könnte eine lokale Verabreichung für seneszenz­ bedingte Zustände eine Option sein, damit es zu keiner systemischen Wirkung (auf den gesamten Organismus) kommt, denn es gibt ja auch positive Eigenschaften der SC, über deren Unterbindung noch zu wenig bekannt ist.

Außerdem befürchtet man bei einer systemischen Verabreichung der Senolytica, dass der Zellinhalt der vielen zugrunde gegangenen Zellen in die Umgebung gelangen und dort Schäden des Gewebes und der Organe und damit auch Störungen der multiplen Abläufe im Körper verursachen könnte. Dieses Phänomen wurde bereits bei Krebspatienten beobachtet.

Es könnte auch vorkommen, dass das Immunsystem, insbesondere von Risikopatienten, eventuell nicht kräftig genug ist, um diesen Zelldetruitus, also die Reste zugrunde gegangener Zellen, zu entsorgen.

 Punkte, die eher für eine systemische Applikation sprechen

Andere Forschergruppen (Unity, Mayo) sehen keine große Gefahr in den negativen Auswirkungen der Zellabfälle bei systemischer Anwendung, da sie beobachtet haben, dass die Zellanzahlen von SC relativ gering sind.

Die Seneszenz breitet sich außerdem von Zelle zu Zelle aus, was bedeutet, dass es wahrscheinlich Ansammlungen von SCs gibt. Lokal erreichbare Zellen könnten also eventuell nur die „Spitze des Eisbergs“ sein. Dabei ist zu beachten, dass es zu einer Verzögerung zwischen der Bildung und Ansammlung seneszenter Zellen und dem Auftreten klinisch offensichtlicher Symptome kommen kann.

Außerdem bleiben lokal injizierte Medikamente meist nicht an ihrer verabreichten Stelle, insbesondere, wenn die Injektion in ein beschädigtes Umfeld erfolgt, sondern verbreitet sich in die Umgebung und kann so eventuell doch auch systemisch wirken bzw. lokal eventuell nicht ausreichend wirksam sein.

Dazu kommt, dass sich, laut der Gero-Wissenschafts-Hypothese mehrere alters- und seneszenzbedingte Krankheiten häufen.

Fazit

Es gibt durchaus Argumente für beide Anwendungswege. So sind lokale Anwendungen für manche Indikationen sinnvoll, insbesondere, wenn die Senolytika schlecht systemisch resorbierbar sind.

So können beispielsweise bei seneszenzbedingten, lokalen Hauterkrankungen, wie bei einem melanotischen Naevi oder bei Psoriasis-Herden, lokale Anwendungen ausreichend sein (1), während eine systemische Anwendung z.B., bei mehreren Seneszenzherden sinnvoll sein kann.

Beispiele für Senolytica

Bereits mehrere Studien wurde mit dem Leukämiemedikament Dasatinib, häufig in Verbindung mit Quercetin durchgeführt (s.o.). Dies ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Apoptose fördert, die durch Abhängigkeitsrezeptoren wie die Ephrine verursacht wird. Es tötet jedoch nur seneszierende mesenchymale Zellen wie Adipozyten-Vorläufer und bestimmte Myoblasten ab. Seit 2006 ist es in den USA für die klinische Verschreibung zugelassen.

Ein weiteres Senolyticum ist der ursprünglich auch zur Bekämpfung von Krebs entwickelte Hemmstoff des Immunmodulators Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1). Eine Gruppe um Dr. Thomas Bird von der Universität Edinburgh hat dieses Medikament jetzt im Tierversuch bei akuter Leberintoxikation mit Paracetamol, welches auch zu einer Seneszenz der Zellen führt, erfolgreich getestet [16].

Weniger Erfahrungen hat man mit Navitoclax (ehemals ABT-263), welches eigentlich ein oral einzunehmendes, noch experimentelles Krebs-Medikament ist, das Komponenten bestimmter B-Zell-Lymphom (BCL) -Pfade hemmt. Drei unabhängig voneinander arbeitende Forschergruppen haben experimentell die senolytischen Eigenschaften identifiziert [1].

Zu erwähnen sind auch drei gezielt entwickelte senolytischen Verbindungen des Unternehmens Unity Biotechnology aus San Francisco, welches 2011 von Nathaniel David 2011 gegründet wurde und bei dem van Deursen (der die Möglichkeit der Zerstörung von SC  mit einer bahnbrechenden Studie zeigen konnte) langjähriges Mitglied ist.
 Es handelt sich um die bereits in frühen Studien getestete Substanzen UBX1967 und UBX1325, die beide BCL-Signalwege hemmen, und UBX0101, das das Tumorsuppressorgen p53 freisetzt, um Apoptose auszulösen (7).

Das Senolyticum Quercetin

Eine weitere Substanz dieser Gruppe ist der bekannte sekundäre Pflanzenstoff Quercetin (Q), der zusammen mit Dasatinib (D) schon in vielen Studien (s.o.) zur Anwendung kam. Da es bereits seit längerem bei verschiedenen Indikationen auch als Nahrungsergänzungsmittel zum Einsatz kommt, betrachten wir es etwas genauer.

Es kann antibakteriell und antiviral wirken und lebenswichtige Zellbestandteile vor der oxidativen Schädigung schützen.  Dabei wirkt es, indem es mehrere anti-apoptotische Wege stört und hauptsächlich seneszierende Endothelzellen entfernt, die die Blutgefäße und Lymphgefäße auskleiden. Neben seinen Erfolgen in o.g. Studien konnte es als Kombination (Q+ D) auch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit Hirnschäden und Entzündungen reduzieren und das Tempo des Gedächtnisverlusts verlangsamen.

Die Kombination Q+D erfüllt übrigens bereits einige Kriterien zum Einsatz bei bestimmten Störungen.

Außerdem kennen es auch viele Laien wegen seiner zahlreichen anderen positiven Eigenschaften auf die Gesundheit des Menschen, wie beispielsweise eine wachstumshemmende Wirkung auf Tumorzellen und einen positiven Einfluss auf Prozesse innerhalb der Zellen. Bekannt ist, dass diese Substanz in Knoblauch reichlich vorhanden ist. Steckt also doch ein wahres Körnchen in dem Mythos, dass Knoblauch gegen „Untote“ beziehungsweise Zombis helfen kann [17]?

Die gute Nachricht: Q ist in einer Reihe von Lebensmitteln vorhanden (siehe Abbildung 4). Natürlich wurden die Erfolge bei der Bekämpfung des seneszenten Zellen bei Studien in der Kombination mit Dasatinib erzielt. Auch wird empfohlen, noch keine Senolytika vor Ablauf signifikanter, großer Doppelblind-Studien einzusetzen. Dennoch ist es ja nicht falsch, wenn wir bei unserer Ernährung die neuesten Erkenntnisse einfließen lassen, zumal man die Ernährung mit Q- reichen Nahrungsmitteln relativ einfach umsetzen kann und in früheren Studien dieser Stoff auch bei der Entzündungs- und der Thrombozytenaggregations-Hemmung gut abschnitt.  Wobei diese zwei Faktoren, ebenso wie die Hemmung der SCs, eng mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehen.

Informationen und Tipps rund um die Zufuhr von Quercetin

Quercetin-reiche Lebensmittel (Copyright Nessy Wagner)

Hervorragende Lieferanten für Q sind, neben Knoblauch auch Zwiebeln (284–486 mg/kg), wobei besonders die äußeren Hüllen viel Q enthalten.

Noch ein Tipp: Zwiebelkuchen, aber auch andere Zwiebelgerichte (z. B. mit Kartoffeln), lassen sich mit Kümmel aufwerten, denn er steht im Ruf, krampflösend und verdauungsfördernd zu wirken. Die Tagesdosis von Kümmel sollte bei kleineren Kindern nicht über ein bis drei Gramm liegen, bei Erwachsenen sollten sechs Gramm nicht überschritten werden [18].

Wahre Q- Booster sind allerdings Kapern (1800mg/kg) und Liebstöckel (1700mg/kg).

Aber auch Heidelbeeren (wild bis 158 mg/kg, kultiviert 74 mg/kg) sind ordentliche Quercetin-Lieferanten, wie übrigens auch Grünkohl (60–110 mg/kg). Zwar ist er frisch ein wenig aufwändig zu händeln, kann aber auch tiefgekühlt verwendet werden.

An Apple a day keeps the doctor away … Mit 21–440 mg/kg ist auch der Apfel reich an Quercetin! Tipp: Wer viele Äpfel isst, sollte, obwohl unter der Schale das meiste Quercetin sitzt, den Apfel so dünn wie möglich abschälen, damit sich die Fruchtwachse nicht in der Leber anhäufen und zudem die faulen Stellen akribisch entfernen, denn sie sind krebserregend.

Zitrusfrüchte, grüne Gemüse wie Blattgemüse und Brokkoli, aber auch alle Arten von Beeren enthalten akzeptablen Mengen an dem sekundärem Pflanzenstoff. Auffällig ist, dass wild gewachsene Früchte wie Wildbeeren, oft ein Vielfaches an Quercetin aufweisen.

Es zeigt sich immer wieder, wie unsere „kultivierte“ Ernährung durch intensive Bodennutzung und einseitige Düngung, das Fehlen von unterstützenden, verschiedenen Beipflanzen (die die Bodenqualität verbessern) tatsächlich an notwendigen Stoffen verarmt und im Gegenteil, zusätzlich Schadstoffe enthält! So zeigte eine 2007 durchgeführte Studie, dass Tomaten aus biologischem Anbau 79 % mehr Quercetin enthielten als bei konventionellem Anbau. Bei jedem gekauften Gemüse ist es des-alb von Vorteil, auf gute Qualität zu achten [19].

Fazit

Obwohl wir in den letzten Jahren eine Fülle neuer Erkenntnisse zu diesem interessanten Thema der Seneszenz gewinnen konnten, ist die Suche nach potentiellen Senolytica ist noch lange nicht abgeschlossen. So gibt es noch einige weitere Substanzen, die aussichtsreich im Kampf gegen seneszente Zellen scheinen. Allerdings ist es wichtig, die Forschungen auch dahingehend voranzutreiben, dass man den Wegfall der positiven Auswirkungen der Seneszenz genauer untersucht und gezielte Senolytica entwickelt, die gegen die seneszenten Zellen wirken, die dem Körper schaden. Vielleicht gelingt es dann, eines Tages, die Abläufe im Körper gezielt mit seneszenten Zellen zum Nutzen des Menschen zu steuern und ihn den Traum eines Lebens ohne Altersgebrechen ein Stück näher zu bringen.

Literatur

  1. Kirkland JL, Tchkonia T., Senolytic drugs: from discovery to translation.; J Intern Med. 2020 Nov;288(5):518 – 536. doi: 10.1111/joim.13141. Epub 2020 Aug 4.PMID: 32686219, PMID: 32686219 PMCID: PMC7405395 DOI: 10.1111 / joim.13141
  • Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, Kirkland JL. Et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246 – 1256. doi: 10.1038/ s41591 – 018 – 0092 – 9. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29988130; PMCID: PMC6082705; DOI: 10.1038/ s41591 – 018 – 0092 – 9
  • Shay JW. Wright WE: Hayflick, his limit, and cellular ageing. In: Nature reviews. Molecular cell biology. Band 1, Nummer 1, 10 2000, S. 72–76, doi:10.1038/35036093, PMID 11413492.
  • Galvis D, Walsh´D et al.; A dynamical systems model for the measurement of cellular senescence, October 2019; Journal of The Royal Society Interface 16(159):20190311; DOI: 10.1098/rsif.2019.0311
  • Rodier F,  Campisi J: Four faces of cellular senescence. In: Journal of Cell Biology. Band 192, Nummer 4, Februar 2011, 547–556, doi:10.1083/jcb.201009094, PMID 21321098, PMC 3044123
  • Serrano M; Comment: Senescence helps regeneration; Dev Cell. 2014 Dec 22;31(6):671 – 2. PMID: 25535913; DOI:10.1016/j.devcel.2014.12.007
  • Zimmer K, Can Destroying Senescent Cells Treat Age-Related Disease? The Scientist; 1/3/2020Can; https://www. the-scientist.com/features/can-destroying-senescent-cells-treat-age-related-disease–67136
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